Herkner, Reiner Pharmazeut. Ringtaschenbuch Bd. 1 Checkliste zur Überprüfung des Apothekenbetriebs

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Perorally administered quaternary ammonium compounds are well accepted therapeutics for the treatment of hypotension and bradycardia, as well as biliary, gastrointestinal and urinary-tract spasms. Most of these permanently charged compounds have been reported to show low intestinal absorption rates and thus low bioavailabilities after peroral administration. This observation has been predominantly related to the hydrophilic nature of the compounds resulting in difficulties overcoming the lipophilic barrier of the intestinal epithelium. However, few quaternary ammonium compounds are known to be well absorbed by the intestine and intestinal transport proteins have been hypothesized to contribute to the differences in the intestinal permeation of the drugs. Annette Koggel investigates the influence of Organic Cation Transporters (OCT`s) and the multidrug resistance transporter P-glycoprotein (P-gp) on the epithelial permeability of cationic drugs by using cell-culture based in vitro transport- and radioligand binding methods. On the basis of her results new insights into the intestinal absorption and excretion of cationic drugs could be won. The authoress: born in 1970; studied Pharmacy at the Johannes Gutenberg-University in Mainz; qualified as a pharmacist; PhD studies under the supervision of Prof. Dr. P. Langguth; Annette Koggel works as a research associate in the department of biopharmacy and pharmaceutical technology at Johannes Gutenberg-University School of Pharmacy in Mainz.
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Einsparungen im deutschen Gesundheitswesen sollen insbe-sondere im Arzneimittelbereich erzielt werden. Der Preis eines Medikamentes erhält einen überhöhten Stellenwert, die Therapiehoheit des Patienten und des Arztes bleibt auf der Strecke. Die Autoren dieses Buches haben sich mit dem speziellen Problem der Generika in der Transplantationsmedizin intensiv beschäftigt, da hier Wirkstoffe mit engem therapeutischem Fenster, so genannte "critical dose"-Pharmaka, besonders häufig eingesetzt und eine ganze Reihe von Generika für transplantierte Patienten auf den Markt kommen werden. Ciclosporin ist eines der besten Beispiele: Seine therapeutische Breite ist gering, bei Überdosierung sind toxische Effekte, bei Unterdosierung Therapieversagen (z.B. Abstoßungsreaktionen) zu erwarten. Da auch die inter- und intraindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik hoch ist, gehören regelmäßige Blutspiegelbestimmungen zur Routine. Dieses Buch stellt die Problematik bei der Zulassung von Generika auf unterschiedlichsten Gebieten dar. Neben pharmakokinetischen Betrachtungen, der Messmethodik, der Immunologie, dem klinischen Einsatz bei Erwachsenen und Kindern ist auch die rechtliche Situation im Rahmen des Transplantationsgesetzes beschrieben. Die Bedeutung dieses Themas lässt sich auch daran messen, dass Ende 2006 in Kanada die Richtlinien zur Bioäquivalenz bei Generika erheblich verschärft worden sind.
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Ist der Tapir als einziges rüsseltragendes Tier Südamerikas eventuell ein "ausgearteter Elefant"? Warum leben in den Ländern der Erde, die ein ganz ähnliches Klima haben, dennoch so unterschiedliche Tierarten? Diesen Fragen ging der Braunschweiger Naturforscher und Geograph E.A.W. v. Zimmermann, der von 1766 bis 1801 am dortigen Collegium Carolinum lehrte, in seinem Werk über die "Geographische Geschichte des Menschen und der allgemein verbreiteten vierfüßigen Thiere" (1778-1783) nach. Es handelte sich dabei um die erste systematische Darstellung des weltweiten Vorkommens der damals etwa 450 bekannten Säugetierarten. Nach einer biographischen Übersicht untersucht die Arbeit die Entstehungszusammenhänge und Inhalte der innerhalb der Naturgeschichte des 18. Jahrhunderts neuen, von George Louis Leclerc de Buffon (1701-1777) vorbereiteten Fragestellung nach der Verbreitungsfähigkeit und geographischen Ordnung der Tiere und des Menschen. Die zeitgenössische Rezeption der geographischen Geschichte in der Geschichts- und Naturphilosophie, in der physischen Anthropologie sowie in der Naturgeschichte wird exemplarisch dargestellt. Zimmermanns verbreitungsgeschichtliche Studie knüpfte an die Kernfrage der sich Ende des 18. Jahrhunderts formierenden Wissenschaft vom Leben nach den Ursprüngen und Zusammenhängen der organismischen Vielfalt an. Er kann damit als ein Vertreter der Übergangszeit von der klassischen Naturgeschichte zur "Biologie" als Lebenswissenschaft gelten.
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Signal Transduction in Chimeras of the E. coli Chemotaxis Receptors and Bacterial Class III Adenylyl Cyclases
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Signaltransduktion ist ein komplexer Vorgang, den alle lebenden Zellen verwenden, um die Umwelt zu überwachen und die erforderlichen Maßnahmen zu ergreifen. Den eigenen Bedürfnissen entsprechend hat jeder Organismus eigene Signalwege mit speziellen Proteinen und Molekülen entwickelt. In vielen Signalwegen ist cAMP als sekundärer Botenstoff beteiligt. Die Bildung von cAMP aus ATP wird durch Adenylatcyclasen (ACs) katalysiert. In der bakteriellen Signalübertragung ist häufig eine periplasmatische Sensordomäne an cytoplasmatischen Output gekoppelt. Die E. coli Chemorezeptoren Tsr und Tar sind Beispiele für vorgeschaltete Empfänger, die nach der Bindung von Liganden Konformationsänderungen erfahren. Die HAMP Domäne ist ein Signalwandler, der häufig Sensordomänen mit Outputdomänen verbindet. Sie leitet das Rezeptorsignal weiter, indem sie selbst ihre Konformation ändert. Die katalytischen Bereiche der ACs sind den HAMP Domänen meist nachgeschaltet und können das übertragene Signal aufnehmen und entsprechende Reaktionen durchführen. Es gibt viele Informationen über Chemotaxisproteine, HAMP Domänen und ACs. Die Shelix hingegen, die den C-Terminus der HAMP Domäne mit der AC Outputdomäne verbindet, wurde bisher noch nicht untersucht. In E. coli und vielen anderen Bakterien wird fast das gesamte cAMP aus der Zelle ausgeschleust und taucht im Kulturmedium auf. Die Mechanismen, die Bakterien für den cAMP Export verwenden, wurden qualitativ mithilfe des MacConkey Plattentests und quantitativ mit dem ß-Ga1598lactosidase Test untersucht. Zur Untersuchung der bakteriellen Signalübertragung wurden Triple-Chimären bestehend aus einem Chemorezeptor, einer HAMP Domäne und einer AC Outputdomäne verwendet. Es wurde in vitro gezeigt, dass AC-Module erfolgreich mit denen von Chemotaxisproteinen getauscht werden können, d.h. AC Outputdomänen konnten auf Chemotaxis Rezeptor-signale antworten. Die in vitro Daten wurden durch in vivo Experimente untermauert. Die S-helix ist ein konserviertes Motiv in Signalproteinen, das vorgeschaltete Empfänger mit nachgeschalteten Outputdomänen verbindet. Laut Voraussagen bildet sie ein zweihelikales paralleles Coiled-Coil und kommt v.a. in Histidinkinasen, aber auch in ACs, z.B. in CyaG aus Arthrospira maxima, vor. Um eine Funktion für die S-helix in CyaG zu ermitteln, wurde in einer Chimäre aus E. coli Tsr Rezeptor und HAMP und Outputdomäne von CyaG der 25 Reste umfassende Bereich zwischen HAMP und katalytischer Domäne entfernt. Überraschenderweise wurde ein umgekehrtes Signal als Antwort auf die Serinbindung beobachtet, d.h. Serin stimulierte nun die AC Aktivität im Gegensatz zu der Chimäre, die die S-helix enthielt. Biochemische Untersuchungen der S-helix in CyaG zeigten, dass das Entfernen von einer bis zu drei Heptaden plus einem Stutter, d.h. 1, 2 oder 3 x 7 + 4 Aminosäuren, nötig und ausreichend ist, um eine Signalinversion zu erhalten. Es wurde dargelegt, dass für eine Signalumkehr das Entfernen eines Bereiches bestimmter Länge an der richtigen Position zwingend ist, das Entfernen an einem Stück jedoch nicht. Die Herausnahme von Heptaden und Stuttern alleine verhinderte die Regulierbarkeit der Chimären. Die auch in vivo beobachtete Signalinversion unterstreicht die in vitro Daten. Da nicht nur das Entfernen, sondern auch das Einführen dieses Bereiches zu einer Signalumkehr führte, kann davon ausgegangen werden, dass die S-helix als unabhängiges, strukturelles Modul an der Signalübertragung beteiligt ist.
Molekulare Grundlagen der ramRA-vermittelten Regulation der multidrug resistance-Effluxpumpe AcrAB-TolC bei Salmonella und Citrobacter freundii
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Die Familie der Enterobacteriaceae umfasst eine Vielzahl humanpathogener Erreger, die mitunter schwerwiegende Infektionen hervorrufen können. Ein wachsendes Problem für die erfolgreiche Therapie dieser Infektionen stellt die zunehmende Resistenz der Erreger gegenüber klinisch bedeutsamen Antibiotika dar. Neben spezifischen Resistenzmechanismen kommt vermehrt der durch Effluxpumpen vermittelten, unspezifischen Resistenz Bedeutung zu. Eine umfassende Kenntnis der molekularen Grundlagen der effluxvermittelten Resistenz sowie der genetischen Regulation von mdr- Effluxpumpen ist eine Voraussetzung für die Entwicklung effizienter Therapieoptionen. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die molekulare Grundlage der Funktionsweise der Transkriptionsregulatoren RamR/RamA in Salmonella Hadar, S. Typhimurium und Citrobacter freundii. ramRA spielt in Vertretern der Gattungen Salmonella, Enterobacter und Klebsiella eine wichtige Rolle für die Entwicklung eines mdr-Efflux-Phänotyps. RamA führt als Transkriptionsaktivator zu einer verstärkten Expression von Effluxpumpen wie AcrAB-TolC. RamR kontrolliert als lokaler Repressor die Expression von ramA. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden bei in vitro selektierten Mutanten von S. Typhimurium und S. Hadar Mutationen in der postulierten Bindungsstelle des Repressors RamR im Operatorbereich von ramA als Ursache eines RamA-vermittelten mdr-Efflux-Phänotyps identifiziert. In verschiedenen Vertretern der Gattung Citrobacter konnten durch ein PCR-basiertes Screening-Verfahren homologe Gene von ramb0dA und ramR nachgewiesen werden, wobei in Vertretern der Species Citrobacter freundii Mutationen im ramR-Gen als Ursache des Efflux-basierten Resistenzphänotyps identifiziert werden konnten. Die vorliegende Arbeit leistet damit eine Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen der ramRA-vermittelten Regulation von mdr-Effluxpumpen. Zusätzlich zu einer detaillierten Kenntnis der Funktion des Operatorbereichs ramO wurden Anhaltspunkte für weitere Regulatoren der ramA- Expression neben RamR gefunden. Darüber hinaus wurde das ramRA-Operon in C. freundii identifiziert und hinsichtlich seiner Bedeutung für die effluxbasierte Antibiotikaresistenz anhand von in vitro- Mutanten und klinischen Isolaten charakterisiert. Der Nachweis der Gene ramR und ramA sowie der Bedeutung ihrer Genprodukte für die Expression von AcrAB-TolC in C. freundii erleichtert die Identifikation der Ursachen eines mdr-Phänotyps in klinischen Isolaten dieser Spezies. Durch die verbesserte Kenntnis der molekularen Grundlagen der Regulation von mdr-Effluxpumpen trägt die vorliegende Arbeit dazu bei, auch Transkriptionsregulatoren bei der gezielten Entwicklung von Inhibitoren des aktiven Efflux in Betracht ziehen zu können und so neue Ansätze für die Therapie von Infektionen mit multiresistenter Erreger zu entwickeln.
Die Arzneimittelrabattverträge der gesetzlichen Krankenversicherungen
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Die Arzneimittelausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung steigen trotz zahlreicher Gesundheitsreformen und Regulierungsmaßnahmen kontinuierlich. Mit dem Arzneimittelversorgungs-Wirtschaftlichkeitsgesetz (AVWG), das am 1. Mai 2006 in Kraft trat, wurde den Krankenkassen die Möglichkeit eingeräumt, Rabattverträge mit Arzneimittelherstellern zu schließen, um ihre Versicherten preisgünstiger mit Arzneimitteln zu versorgen. Die praktische Umsetzung dieser Rabattverträge erfolgte jedoch erst mit der Gesundheitsreform 2007 (GKV-WSG): Apotheken sind seit dem 1. April 2007 verpflichtet, ein rabattiertes wirkstoffgleiches Arzneimittel statt des verordneten abzugeben, sofern der verordnende Arzt nicht ausdrücklich den Austausch ausgeschlossen hat. Die Umsetzung der Rabattverträge kann vor allem bei den Patienten zu Veränderungen der individuellen Arzneimittelversorgung führen. Häufig erhalten sie ein anderes Präparat als das bisher gewohnte. Die Entscheidung, welches Arzneimittel abgegeben wird, trifft nicht mehr der behandelnde Arzt, sondern die Apotheke, welche die von den Krankenkassen geschlossenen Rabattverträge umsetzen muss. Die rabattbedingte Substitutionspflicht der Apotheke kann dabei zum einen durch den verordnenden Arzt durch das Streichen des Aut-idem-Feldes auf dem Rezept ausgeschlossen werden, zum anderen bei pharmazeutischen Bedenken von der Apotheke durch den Aufdruck einer Sonder-PZN abgelehnt werden. Judith Rommerskirchen hat in ihrer vorliegenden Studie anhand von Verordnungen der ktpBKK untersucht, bei welchen Arzneistoffen, Arzneiformen und Patientengruppen aufgrund ärztlicher oder pharmazeutischer Bedenken kein Austausch gegen ein Rabattarzneimittel erfolgt ist. Überraschenderweise machten Apotheker signifikant seltener von der Möglichkeit Gebrauch, den rabattbedingten Arzneimittelwechsel abzulehnen, als die verordnenden Ärzte. Das Buch wendet sich an jeden, der sich mit den Problemen der Arzneimittelrabattverträge und ihrer Umsetzung beschäftigt oder informiert auseinandersetzen will.

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Asymptote
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The Shellcoder's Handbook Anley, C: Shellcoder's Handbook
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Chris Anley is a founder and director of NGSSoftware, a security software, consultancy, and research company based in London, England. He is actively involved in vulnerability research and has discovered security flaws in a wide variety of platforms including Microsoft Windows, Oracle, SQL Server, IBM DB2, Sybase ASE, MySQL, and PGP. John Heasman is the Director of Research at NGSSoftware. He is a prolific security researcher and has published many security advisories in enterprise level software. He has a particular interest in rootkits and has authored papers on malware persistence via device firmware and the BIOS. He is also a co-author of The Database Hacker's Handbook: Defending Database Servers (Wiley 2005). Felix "FX" Linder leads SABRE Labs GmbH, a Berlin-based professional consulting company specializing in security analysis, system design creation, and verification work. Felix looks back at 18 years of programming and over a decade of computer security consulting for enterprise, carrier, and software vendor clients. This experience allows him to rapidly dive into complex systems and evaluate them from a security and robustness point of view, even in atypical scenarios and on arcane platforms. In his spare time, FX works with his friends from the Phenoelit hacking group on different topics, which have included Cisco IOS, SAP, HP printers, and RIM BlackBerry in the past. Gerardo Richarte has been doing reverse engineering and exploit development for more than 15 years non-stop. In the past 10 years he helped build the technical arm of Core Security Technologies, where he works today. His current duties include developing exploits for Core IMPACT, researching new exploitation techniques and other low-level subjects, helping other exploit writers when things get hairy, and teaching internal and external classes on assembly and exploit writing. As result of his research and as a humble thank you to the community, he has published some technical papers and open source projects, presented in a few conferences, and released part of his training material. He really enjoys solving tough problems and reverse engineering any piece of code that falls in his reach just for the fun of doing it.
Investigative Psychology
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